Skip to main content
Uncategorized

Récepteurs nucléaires

By May 12, 2023May 15th, 2023No Comments

Récepteurs nucléaires

Les médicaments peuvent moduler l’activité des canaux en se fixant sur des sites allostériques différents des sites de liaison en changeant la conformation du récepteur-canal (par ex. le récepteur GABA A et benzodiazépines). Ces systèmes de recapture sont la cible de médicaments spécifiques comme la cocaïne, la fluoxétine (sérotonine), l’imipramine (noradrénaline) ou la venlafaxine (noradrénaline, sérotonine) (tableau). Ainsi, certains antidépresseurs centraux présentent-ils une forte affinité pour le récepteur et/ou les systèmes de transport de certains neurotransmetteurs.

  • Cette évidence, qui peut s’appliquer à tous les modes de communication, est parfaitement illustrée depuis peu en endocrinologie.
  • La sous-unité α libère du GDP à partir du GTP, elle se dissocie alors des deux sous-unités β et γ, puis active à son tour l’effecteur (canal, enzyme).
  • Ces cibles de nature enzymatique forment un vaste ensemble non cohérent d’un point de vue structurel et fonctionnel.
  • L’activation du récepteur permet
    la liaison de la sous-unité a avec ce dernier ;
    elle induit également une modification d’affinité pour le nucléotide
    guanylique.
  • Il inhibe également l’aromatase responsable de la transformation des androgènes en estrogènes.

En effet, la mise en jeu de canaux ioniques permet d’obtenir une réponse tissulaire dans la miliseconde qui suit l’interaction du médicament avec le canal ionique. En revanche, il faudra quelques secondes pour voir se développer une action liée à la stimulation d’un récepteur, quelques minutes pour des récepteurs-enzymes et enfin quelques heures lorsqu’une interaction avec le noyau aboutit à la modification transcriptionnelle de protéines. En général, l’activation d’un système récepteur module la
transcription de quelques dizaines à quelques centaines de gènes, le plus
souvent semble-t-il en un système de cascade.

Différents types de structure sur lesquelles agissent les médicaments

Il peut être utilisé dans le traitement de la maladie de Cushing secondaire à un cancer surrénalien. Pour réduire les effets des glucocorticoïdes on peut soit inhiber leur synthèse, soit inhiber leurs récepteurs par des antagonistes. Les récepteurs de type anticorps sont spécifiques au
système immunitaire ; ils seront donc envisagés au chapitre 10 traitant des mécanismes de défense. L’ouverture de canaux KATP est provoqué par une augmentation de la concentration intracellulaire en ATP, ce qui induit une dépolarisation membranaire.

  • Les ligands concernés sont dans leur majorité des hormones stéroïdes, la testostérone, l’estradiol, la progestérone, les glucocorticoïdes, l’aldostérone, les hormones thyroïdiennes, les rétinoïdes et la vitamine D.
  • Dans le cas des hormones thyroïdiennes, la thyroxine (T4) est métabolisée par la 5′-désiodase en trio-iodothyronine (T3) qui passe alors dans le noyau pour se fixer sur son récepteur.
  • Les récepteurs “canaux” interviennent
    essentiellement dans la transmission de signaux relatifs à la modulation du
    potentiel de membrane et à sa propagation au niveau synaptique.
  • En effet, la mise en jeu de canaux ioniques permet d’obtenir une réponse tissulaire dans la miliseconde qui suit l’interaction du médicament avec le canal ionique.

Rappelons également que le DAG peut être produit suite
à activation de phospholipases C ou D. Comme le montre la figure
9-36, cette production est nettement plus lente lors de l’activation de la
phospholipase D. Les deux types de production du DAG interviennent donc
vraisemblablement dans des types de régulations différents.

Systèmes de transport et de recapture

Le Ca2+
peut donc être considéré comme une sorte de “troisième
messager” ; il agira soit directement sur l’activité de différents
systèmes effecteurs soit via différents types de protéines fixant le Ca2+
(voir plus loin et figure 9-34). Le schéma le plus communément admis à l’heure actuelle
considère que l’essentiel des récepteurs inactifs se trouve au niveau du
noyau, associé à des protéines non-histoniques de la chromatine. Ce modèle général parait valable à la fois
pour les hormones stéroïdes et les hormones thyroïdiennes. Une exception a
toutefois été clairement décrite à ce jour ; il s’agit de l’élément
régulateur glucocorticostéroïde du gène de l’hormone de croissance qui
parait situé sur le premier intron de l’unité structurale et non dans la
région régulatrice.

Des effets non géniques peuvent par
ailleurs être pris en considération dans certains cas, tels que modification
de dégradation ou de stockage de la protéine, modification d’activité par
phosphorylation ou glycosylation. Un certain nombre de ligands (médicaments) ont des effets nucléaires et modifient la synthèse d’ARN messager et donc des protéines correspondantes. Les ligands concernés sont dans leur majorité des hormones stéroïdes, la testostérone, l’estradiol, la progestérone, les glucocorticoïdes, l’aldostérone, les hormones thyroïdiennes, les rétinoïdes et la vitamine D.

Par ailleurs, la
perméabilité des cellules-cibles à ces hormones ne paraît pas
particulièrement élevée. Elles diffusent donc dans tous les types
cellulaires ; la capacité de réponse spécifique des cellules-cibles
dépend en fait de la présence de récepteurs dans les cellules plutôt que de
l’accessibilité de ces cellules à l’hormone. Les protéines G sont situées sur la face interne de la membrane plasmique et sont formées de trois sous-unités (α, β, γ).

Mais jusqu’à un passé récent, si l’on constatait leurs effets, on ignorait tout de leur fonctionnement et de leur métabolisme. Les résultats que commence à obtenir l’endocrinologie moléculaire laissent entrevoir, par le maniement habile de ces récepteurs, ou des molécules qui les informent, des possibilités sans précédent, tant pour le diagnostic de certaines affections que pour leur traitement. Mais au-delà de ces perspectives d’application, les récepteurs des hormones stéroïdes intéressent la biologie fondamentale, car ils offrent un modèle pouvant convenir à toutes les molécules ” informationnelles “.

Canaux

On ne connaît à l’heure actuelle pratiquement rien des
facteurs qui pourraient déterminer la “compétence” des gènes devant
être régulés dans un cadre donné. Il semble que le jeu de différents
facteurs de transcription intervenant non seulement au niveau des segments
régulateurs mais aussi au niveau des introns doive être pris en
considération. Les segments de DNA ainsi impliqués dans ce cadre pourraient
soit activer la transcription de certains gènes (”enhancer segments”)
soit encore la bloquer (“silencer segments”).

2. Action via récepteurs intracellulaires

La sélectivité des canaux ioniques repose sur l’adéquation de la taille et de la charge électrique des ions avec la structure et la séquence des acides aminés des canaux. La spécificité d’effets en fonction du type de
cellule-cible paraît, elle, liée à des différences dans les unités de
transcription activées plutôt qu’à l’existence de différents types de
récepteurs activant chacun des unités données. Ainsi par exemple, les
récepteurs aux glucocorticoïdes ou à la testostérone sont les mêmes dans
les différents types de cellules-cibles.

PLAN DU SITE

Le système enzymatique effecteur des protéines G est
parfois appelé amplificateur puisqu’en fait son activation à partir d’un seul
complexe ligand-récepteur aboutit à la formation de nombreuses molécules de
second messager, amplifiant donc en quelque sorte le signal de départ. Dans
certains cas, comme nous le verrons par la suite, la liaison ligand-récepteur
aboutit https://kneeshealth.org/ à une inhibition de l’activité du système amplificateur au lieu d’une
stimulation. Il y a donc dans ces conditions une diminution de la quantité de
second messager au lieu d’une augmentation (figure 9-31). Les récepteurs
Les récepteurs du système RCPG constituent sans nul doute la famille la plus
nombreuse des récepteurs membranaires.